Alter ego

Le numérique envahit la médecine, notamment grâce à l'utilisation de jumeaux numériques virtuels. Un champ de recherche connu à l'ULiège, et une thématique proposée par la Wallonie à l'exposition universelle d'Osaka en avril prochain.

La notion de jumeaux numériques ou virtuels (digital / virtual twins) est aussi débattue que la date de son apparition ! Il semble que l’expression soit apparue en 2002 dans le domaine industriel, particulièrement le secteur aérospatial, au sein de la NASA. Le jumeau numérique était alors défini comme une réplique virtuelle d’un objet, celui-ci pouvant être un produit (un avion entier ou une infime partie de son moteur par exemple), un bâtiment, ou encore un processus de fabrication. Une définition basique qui ne le différencie guère de la simulation, technique déjà disponible depuis les années 1960, ou du modèle numérique, aide à la conception industrielle depuis plus de 20 ans. Simultanément aux progrès de la technologie, la définition s’est précisée, même s’il en existe des variantes (une cinquantaine, semble-t-il !).

On peut résumer en disant que le “jumeau numérique” est un ensemble organisé de modèles adaptables mis à jour dynamiquement avec des données issues de son jumeau physique, tout au long de son cycle de vie et qui crée de la valeur en aidant à la prise de décisions. Le plus important dans cette définition est le fait qu’il y a interaction avec le modèle physique : le jumeau virtuel reçoit des données de son alter ego physique et, en retour, il est capable d’agir (ou faire agir) sur la réalité. Et cela quasi en permanence. Le jumeau numérique s’enrichit donc à partir des données qu’il récolte grâce à des algorithmes d’apprentissage automatique.

Les industriels ont vite perçu l’utilité d’un tel système : il permet d’anticiper, de tester des hypothèses et des scénarios et d’aider à la prise de décision. La plus-value qu’il amène est surtout évidente dans des secteurs où il faut travailler sur des objets complexes, difficiles d’accès ou peu manipulables, qui nécessitent souvent l’interdisciplinarité. Or, qu’est-ce qui correspond le mieux à ce champ d’application ? Le corps humain. Il était donc normal que la réalisation de jumeaux humains numériques suscite de nombreux travaux de recherche partout dans le monde.

La Wallonie n’est pas absente de ce champ de recherche, comme en témoigne le fait qu’elle a retenu ce thème pour se présenter à l’exposition universelle d’Osaka qui ouvre ses portes en avril prochain. Pour sa part, l’Université de Liège collabore au programme européen EDITH. « Il faut savoir, explique Thomas Desaive, ingénieur-physicien, professeur associé à la faculté des Sciences, chercheur au GIGA et représentant de l’ULiège au sein d’EDITH, qu’il n’existe pas aujourd’hui de jumeau numérique humain complet. Il en existe de certains organes, un cœur par exemple, ou de certains métabolismes comme celui du foie. Mais personne n’a encore élaboré un jumeau virtuel humain entier, bien plus complexe à réaliser. » L’objectif d’EDITH est donc bien, selon les termes de la Commission européenne elle-même, “de définir une feuille de route pour passer de systèmes d’organes individuels séparés à des jumeaux corps entier multi-échelles et multi-organes entièrement intégrés, axés sur les données et les connaissances”.

Ingénieure elle aussi, professeure au département aérospatiale et mécanique de la faculté des Sciences appliquées et chercheuse au sein du GIGA de l’ULiège, Liesbet Geris est également directrice exécutive du Virtual Physiological Human Institute for Integrative Biomedical Research (VPHI), institut international dont le siège est à Leuven et dont la mission est également de garantir que le jumeau humain numérique devienne une réalité et soit adopté à la fois en recherche et en clinique. À ce titre, elle assure la coordination du projet “EDITH”. Reconnue dans le milieu, elle vient d’ailleurs de se voir décerner un doctorat honoris causa par l’université d’Amsterdam pour ses recherches sur les jumeaux numériques (lire l’encadré). « Au VPHI, explique Liesbet Geris, nous discutons avec tout le monde : patients, cliniciens, ingénieurs, agence de réglementation sanitaire, etc., pour déterminer une vision globale afin de faciliter la création et la validation des jumeaux digitaux et leur transfert vers les patients et la clinique. Et cela en respectant la confidentialité des données et le consentement des patients. L’Europe est très stricte à ce sujet. »

Jumeau de cellule

Comment s’élabore, se “construit” un jumeau numérique humain ? Au départ, il y a un modèle mathématique d’un organe, d’une cellule ou d’un métabolisme (ensemble des réactions chimiques qui se produisent dans une cellule ou un organisme). Ces modèles sont généraux, beaucoup existent déjà depuis quelque temps et ont été conçus à partir des connaissances médicales dont on dispose pour ces organes ou processus. Il faut donc les nourrir avec des données provenant du patient : son génome (analyse de son ADN à partir d’un peu de salive par exemple), un scan d’un organe ou de son corps entier (données sous forme d’imagerie), des données physiologiques à partir de capteurs placés sur lui (fréquence cardiaque, respiratoire, tension artérielle, etc.) ou même son exposome (ensemble des facteurs auquel est exposé un individu tout au long de sa vie, y compris in utero, comme l’endroit où il vit, ses habitudes de vie comme sa consommation d’alcool, de tabac, etc.). Ces données sont évidemment ciblées en fonction de l’objectif à atteindre, notamment grâce aux connaissances actuelles : un scan du pied ne sert pas à grand-chose pour étudier le métabolisme du foie !

Dans le domaine de la vie et de la santé, un jumeau numérique peut être créé à de multiples échelles : de la cellule à un organisme complet (pas encore d’un humain entier mais c’est un objectif) en passant par l’un ou l’autre organe. Ingénieur civil électricien, professeur à l’École polytechnique de l’UCLouvain, Benoît Macq est un spécialiste de l’imagerie, notamment médicale (en neurologie et cancer). Il a développé un jumeau numérique de cellule… cancéreuse.

« Un travail que nous avons mené à bien avec le concours du spécialiste belge de protonthérapie, IBA. La radiothérapie est un processus dans lequel les doses de rayonnement sont administrées en plusieurs séances. Cette méthode vise à cibler et à éradiquer efficacement la tumeur tout en minimisant la dose aux tissus sains environnants. Mais à quelle fréquence et faut-il toujours les mêmes doses ? Des questions auxquelles on ne peut évidemment pas répondre en faisant des “tests” sur les patients ! Mais bien sur un jumeau numérique de la cellule cancéreuse. Nous utilisons des techniques d’apprentissage par renforcement. Si une modification se produit dans la cellule cancéreuse physique, telle que sa croissance ou des modifications génétiques, le jumeau s’adapte et adapte le traitement et ainsi de suite. Nous avons ainsi pu déterminer qu’il valait mieux administrer des doses plus fortes en début de traitement puis les diminuer par la suite. Et cela a aussi permis de réduire significativement les lésions des tissus sains. »

Contrôle de la glycémie en soins intensifs 

À l’ULiège, ce sont plutôt les mécanismes du métabolisme ou des systèmes physiologiques que les chercheurs tentent de dupliquer. Un bel exemple est le travail accompli par Thomas Desaive : « Nous développons des jumeaux numériques pour obtenir des systèmes d’aide à la décision aux soins intensifs. On se focalise sur trois ensembles en particulier : les systèmes cardiovasculaire et respiratoire et le métabolisme du glucose. Notre approche est basée sur une représentation mathématique de la physiologie des systèmes étudiés, couplée à des données prises sur le patient pour arriver à un modèle personnalisé. ». Un des projets liégeois les plus matures est celui du contrôle de la glycémie (taux de glucose dans le sang) aux soins intensifs.

Les patients critiques présentent en effet souvent une hyperglycémie due à la réaction au stress, même sans antécédents de diabète. Plusieurs études ont établi un lien entre l’hyperglycémie chez ces patients et une mortalité accrue et une aggravation des résultats. On comprend dès lors l’intérêt qu’il y a à contrôler leur glycémie, à intervalles réguliers, et rectifier celle-ci grâce à des injections d’insuline (hormone favorisant l’absorption du glucose dans le sang). Ce qui est difficile, car un humain n’est pas l’autre et la glycémie varie aussi dans le temps chez une même personne. Et il y a toujours la crainte de tomber dans l’hypoglycémie… Ce qui est encore plus dangereux.

« Avec des collègues néo-zélandais, nous avons créé un jumeau numérique de la boucle glucose-insuline chez le patient en soins intensifs, explique Thomas Desaive. L’évolution de la glycémie et de l’insuline a été mise en équations. Mais pour que ces équations représentent un patient particulier, on injecte dans le modèle différentes données cliniques personnelles comme sa nutrition (glucose), ce qu’il a déjà reçu comme insuline, la cible glycémique, etc. Nous mettons en équations mathématiques la physiologie du patient. On peut ainsi déterminer sa sensibilité à l’insuline, c’est-à-dire la capacité de cette hormone à réguler normalement le métabolisme du glucose, et déduire l’évolution de la glycémie du patient en fonction des injections d’insuline qu’on va lui faire. » Résultat ? Un contrôle précis et sûr, une réduction de la mortalité et des défaillances d’organes. « Mais, précise Thomas Desaive, ce n’est pas le jumeau qui valide une éventuelle injection d’insuline, cette étape revient toujours au médecin. » Une spin-off (Insilicare) vient d’être lancée par Vincent Uyttendaele (chercheur de l’équipe de Thomas Desaive) afin de commercialiser cette utilisation des jumeaux numériques pour le contrôle glycémique.

D’autres projets sont cependant moins avancés, comme le jumeau du système cardiovasculaire. Thomas Desaive : « Toujours en soins intensifs, il est important de prédire la réponse au remplissage vasculaire. Si le débit cardiaque d’un patient devient trop faible, les médecins doivent compenser en injectant du liquide mais tous les patients ne répondent pas à cette technique et on risque alors l’œdème pulmonaire ! Arriver à prédire si un patient va pouvoir répondre à ce remplissage vasculaire est important. On utilise nos jumeaux numériques du système cardiovasculaire pour essayer d’identifier certains paramètres annonciateurs d’une réponse positive au remplissage. Mais ce sont souvent des paramètres difficiles à obtenir directement chez le patient, alors qu’il est facile de les identifier sur le jumeau. » Autre projet en cours de développement : utiliser un jumeau de la mécanique pulmonaire pour optimiser la ventilation mécanique chez les patients intubés.

Pour sa part, Liesbet Geris s’attaque à l’arthrose du genou (gonarthrose). L’arthrose est une maladie très répandue (un adulte sur sept en Belgique) dont la prévalence ne cesse d’augmenter. Mais en raison de sa complexité (interactions entre de nombreux facteurs comme l’inflammation ou la charge mécanique), il n’existe aucun médicament qui permette de modifier l’évolution de la maladie. La solution est le plus souvent radicale : la chirurgie. Liesbet Geris a donc lancé le projet “In Silico Trials for Cartilage Regenerative Medicine Applications” (“INSTant CARMA”) qui a reçu une subvention européenne (ERC Consolidator Grant). « Dans un premier temps, explique la Pr Geris, nous avons mis au point un modèle mathématique qui simule l’apparition et la progression de la maladie. Ce modèle est ensuite personnalisé en fonction du patient. Pour ce faire, nous introduisons des données de mécanique articulaire (lors de la marche par exemple) à différentes échelles : le genou entier, mais aussi le cartilage, l’os ou même les cellules et molécules qui sont impliquées dans le phénomène inflammatoire. On obtient donc une série de modèles d’échelles différentes pour chaque patient. Une fois le phénomène mieux compris, nous pourrons alors réaliser des essais cliniques in silico, sur des patients virtuels. Des traitements vont être essayés qui modifieront (ou pas !) les modèles qui, à leur tour, enverront des informations nouvelles. Le but est de développer soit des thérapies pharmaceutiques, soit des implants vivants. »

La médecine des 4 P

La Pr Liesbet Geris est en effet une spécialiste de ce type d’implants qui, une fois placés dans le corps, contribuent à réparer les organes malades, particulièrement les os et cartilages. Y compris dans de tout autres domaines que l’arthrose. « Avec la Pr France Lambert (département de dentisterie), nous avons mis au point des biomatériaux en impression 3D à base de phosphate de calcium pour des patients chez qui des implants dentaires sont nécessaires mais qui n’ont plus assez d’os pour les accueillir. Il faut donc régénérer l’os avant de placer les implants. Il existe des biomatériaux dans le commerce, mais peu efficaces. Notre structure, elle, stimule les cellules à se bouger dans les biomatériaux, à se développer à l’intérieur. À l’heure actuelle, nous étudions comment personnaliser ce modèle pour en faire un vrai jumeau numérique de la mâchoire du patient. »

À quoi serviront vraiment ces jumeaux et qui va les utiliser ? Pour le Pr Benoît Macq : « les jumeaux numériques sont un dispositif essentiel de la médecine du futur qui se caractérisera sans doute par ce qu’on appelle les 4 P – personnalisation, participation, prédiction et prévention. Les exemples l’ont montré : un jumeau est un modèle numérique personnalisé. C’est une des voies principales de la personnalisation de la médecine. À l’avenir, tous les patients souffrant d’une même pathologie ne seront pas soignés de la même manière : médicaments, doses de radiation, gestes thérapeutiques, etc, seront ajustés à chacun. » Pour Liesbet Geris, la notion de participation est essentielle : « Cette personnalisation oblige à collecter des données médicales privées. Il est essentiel que le patient donne son consentement mais aussi qu’il participe à la récolte de ces données quand c’est possible (notamment via des outils connectés). Aujourd’hui, on peut recueillir davantage de données en l’absence du médecin que lors d’une visite à son cabinet ! »

Les jumeaux numériques humains vont aussi permettre des prédictions. « On pourra, précise Thomas Desaive, formuler et surtout tester in silico différentes hypothèses, soit thérapeutiques, soit simplement de recherche plus fondamentale. Donc “voir” ce qu’il va se passer avant que cela ne se produise réellement. Utiles pour le diagnostic et les soins, les jumeaux sont aussi utiles dans la recherche et dans l’industrie pharmaceutique pour optimiser des phases précliniques ou cliniques par exemple. »

Enfin, les jumeaux numériques vont aussi aider à la prévention. Prévention individuelle bien sûr (conséquence logique de la prédiction), mais aussi collective. Si de nombreux jumeaux d’un même organe existent, les données recueillies par l’un vont, potentiellement, nourrir les autres, ce qui devrait permettre des prédictions collectives sur l’évolution de telle maladie, sur l’état de santé d’une population. Et donc de la prévention. De quoi permettre, par exemple, de dimensionner les hôpitaux du futur. D’ailleurs, des jumeaux numériques d’hôpitaux, cela existe déjà…