La patiente au centre

Ces dernières années, l’université de Liège a participé à quelques-unes des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes impliqués dans les cancers du sein et la mise au point de nouveaux traitements. La collaboration étroite entre chercheurs et cliniciens favorise par ailleurs une approche centrée sur les patientes et leur qualité de vie. À l’heure où les traitements s’améliorent sans cesse, les enjeux de l’après-cancer apparaissent de plus en plus essentiels. Un colloque dédié au cancer du sein a lieu cet automne, en présence de Kornelia Polyak, professeure de médecine à la Harvard Medical School et grande figure internationale de la recherche actuelle dans ce domaine. Elle recevra alors les insignes de docteure honoris causa. L’occasion de faire le point, au sein de l’ULiège, sur cette thématique.  

Le cancer du sein touche une femme sur huit en Belgique. Fréquent, il se traite aussi de mieux en mieux, mais demeure une maladie complexe. « Il n’y a pas un, mais des cancers du sein », rappelle la Dre Élodie Gonne, oncologue médicale, responsable de la Clinique du sein au sein du CHU de Liège et de la concertation multidisciplinaire d’oncologie, qui réunit chaque semaine différents spécialistes (oncologues, chirurgiens, radiothérapeutes, sénologues, anatomopathologistes, radiologues, nucléaristes, infirmières de liaison) pour discuter des nouveaux cas de cancers du sein et des éventuelles récidives chez certaines patientes. Cette approche – que le CHU de Liège a instauré il y a plus de 20 ans et qui est aujourd’hui une obligation légale – permet de travailler de manière coordonnée afin de proposer la meilleure solution pour chaque femme.

Stades et types de cancers

« Différents critères entrent en ligne de compte lors du choix d’un traitement, rappelle Élodie Gonne, par ailleurs maître de conférences au département des sciences cliniques, en faculté de Médecine. Il y a tout d’abord l’extension de la tumeur : soit la tumeur est uniquement présente au niveau local, soit il y a déjà une progression, avec un premier relais ganglionnaire au niveau du bras. Si les ganglions sont envahis, on regardera s’il y a des métastases à distance. » Les traitements des tumeurs localisées et des cancers métastatiques ne sont en effet pas les mêmes. « Les cancers métastatiques, on sait qu’on ne les guérira pas mais on peut initier un traitement chronique à long terme », précise la spécialiste. Rappelons que, de manière générale, le cancer du sein est aujourd’hui une maladie qui se traite bien, avec une survie à 5 ans de 88 %.

« Mis à part le stade, ce qui va déterminer le type de traitement, c’est le type de tumeur : tumeur hormonosensible – qui présente des récepteurs hormonaux –, tumeur avec un récepteur de croissance tumorale HER2 ou tumeur triple négatif [lire l’encadré] », poursuit Élodie Gonne. Si les traitements diffèrent selon le type de tumeur, la plupart des patientes passeront néanmoins par les mêmes étapes. « Elles auront souvent une chirurgie et une radiothérapie pour qu’il n’y ait pas de rechute locale. » La chirurgie peut consister en une tumorectomie (ablation de la tumeur) ou une mastectomie (ablation de toute la glande mammaire). « Ensuite, la plupart des patientes prendront un traitement systémique, explique la responsable de la Clinique du sein. Il peut s’agir d’une hormonothérapie ou d’une chimiothérapie, qu’on couplera éventuellement à une thérapie anti-HER 2 ou à une immunothérapie pour les triples négatifs. »

Des progrès thérapeutiques majeurs

En quelques décennies, les traitements ont progressé de manière significative, au point que de nombreux spécialistes espèrent que le cancer du sein métastasique deviendra progressivement une maladie chronique, qui ne menacera plus directement la vie des rares patientes qui ne sont pas guéries. « Il y a d’abord eu, vers 2005, l’arrivée des anti-HER2, avec le Trastuzumab, qui a changé un cancer de mauvais pronostic en l’un des cancers le plus curable, souligne le Pr Guy Jérusalem, premier responsable de la Clinique du sein jusqu’en 2025. Cela a été une véritable révolution car ce traitement, en association avec la chimiothérapie, permet de tuer massivement les cellules tumorales qui présentent ces récepteurs. Nous avions d’ailleurs contribué à une étude qui a présidé au remboursement de ce médicament. Notre équipe a par ailleurs participé à valider ensuite d’autres médicaments anti-HER2 (pertuzumab, lapatinib, trastuzumab deruxtecan) ciblés en association avec une hormonothérapie (everolimus, antiCDK4/6) et à optimiser les traitements antihormonaux. Nous avons aussi connu de grands progrès dans l’immunothérapie, ce qui a permis d’augmenter la survie dans les cancers métastatiques et de mieux soigner les cancers du sein triple négatifs dans le but de guérir plus de patientes. »

L’oncologue se rappelle pourtant ne pas avoir “cru” au départ à l’immunothérapie : « Les résultats étaient assez anecdotiques au début des années 90 et ceux avec les nombreuses études évaluant des vaccinations antitumorales ont été très décevants. Or aujourd’hui, dans l’ensemble des cancers, 40 % des patients recevront à un moment ou à un autre de l’immunothérapie à base des inhibiteurs des points de contrôle. » Preuve que la recherche contient une part inhérente d’imprévisibilité : les déceptions y côtoient des avancées qu’on n’aurait pas osé espérer. Ici aussi, le CHU de Liège a été parmi les premiers centres en Europe à pouvoir proposer ce type d’immunothérapie dans le cadre d’études cliniques.

Bien sûr, ces innovations thérapeutiques ne viennent pas de nulle part : le plus souvent, elles découlent de résultats obtenus en recherche fondamentale, d’allers-retours entre le laboratoire et la clinique. « À L’ULiège, il y a une collaboration particulièrement étroite entre les cliniciens et les chercheurs, du fait que le centre de recherche GIGA-ULiège se trouve sur le même site que le CHU, ce qui est unique en Fédération Wallonie-Bruxelles, souligne la Pre Agnès Noël, chercheuse au GIGA Cancer(*). Non seulement les cliniciens fournissent les échantillons de tumeurs, ce qui permet aux chercheurs d’avancer au niveau expérimental, mais ils peuvent aussi nous faire part des problèmes qu’ils rencontrent sur le terrain, et de ce dont ils auraient besoin. À l’inverse, nous leur partageons nos résultats expérimentaux pour évaluer si cela est relevant au niveau clinique. »

Dans les années 90, la Pre Agnès Noël travaillait par exemple déjà sur la notion de micro-environnement tumoral. « Avant, on pensait que les tumeurs étaient composées uniquement de cellules tumorales, rappelle-t-elle. On essayait donc de les détruire via la chimiothérapie et la radiothérapie, mais petit à petit, on s’est rendu compte que d’autres cellules comme les fibroblastes et les cellules immunitaires intervenaient aussi dans l’évolution de la tumeur. » C’est l’étude de ce micro-environnement et en particulier de la matrice extracellulaire – un ensemble composé essentiellement de protéines comme le collagène et qui forme la charpente de support des cellules – qui a permis de développer de nouveaux médicaments comme les immunothérapies... Les travaux d’Agnès Noël sur les ganglions lymphatiques ont aussi participé à une meilleure compréhension du comportement des cellules tumorales. « Le plus dramatique, quand une tumeur progresse, c’est que les cellules peuvent disséminer soit par la voie sanguine, soit par la voie lymphatique, explique-t-elle. 25 à 30 % des cancers du sein passent ainsi par les ganglions. Or, dans les ganglions, les cellules tumorales acquièrent des propriétés différentes qui les rendent plus métastatiques. »

Jusqu’à aujourd’hui, en cas de cancer du sein, on analysait si le premier ganglion en contact avec la tumeur était positif ou négatif. « Mais aujourd’hui, on s’aperçoit que même quand il n’y a pas encore de cellules tumorales dans le ganglion, on peut déjà observer des modifications, détaille Agnès Noël. Cela signifie que nous pouvons chercher des marqueurs qui indiquent qu’un cancer se prépare à former des métastases. Mais aussi que nous pouvons essayer de comprendre comment la tumeur réalise à distance une immunosuppression dans le ganglion afin que les cellules tumorales, quand elles arrivent, soient protégées. »

Vaincre les résistances

Désormais, l’un des défis majeurs pour les chercheurs est de comprendre pourquoi certaines patientes développent des mécanismes de résistance aux traitements existants. Kornelia Polyak, professeure de médecine à la Harvard Medical School (Boston), à qui la Rectrice de l’ULiège remet ce 25 novembre le titre de docteure honoris causa pour saluer son engagement scientifique, s’est ainsi fait connaître par ses travaux sur l’hétérogénéité tumorale et l’évolution, qui explique en grande partie pourquoi le cancer est une maladie si complexe à traiter. « Kornelia Polyak a montré que, même sous traitement, il y avait des pressions de sélection. Les populations tumorales les plus adaptées vont survivre et prendre le pas en proportion sur les autres, comme dans la théorie de l’évolution de Darwin », raconte Pierre Foidart, chercheur et médecin oncologue à l’ULiège, qui a travaillé à ses côtés pendant quatre ans aux États-Unis, et qui tient à souligner, outre sa renommée scientifique mondiale, son soutien constant aux carrières des chercheuses, elle qui fut la première femme nommée investigatrice principale à diriger un laboratoire au département d’oncologie moléculaire et cellulaire du Dana-Farber Cancer Institute, en 1998.

Pendant très longtemps, le cancer a en effet été considéré comme une masse de cellules porteuses de mutations semblables. Or on sait aujourd’hui que le cancer varie non seulement d’un patient à l’autre, mais qu’il existe des variations à l’intérieur d’une même tumeur, à savoir des différences de forme et de structure dans les cellules cancéreuses, l’expression de leurs gènes, leur métabolisme, mais aussi leur capacité à se déplacer, à proliférer et à produire des métastases.

Nor Eddine Sounni, directeur de recherches FNRS au GIGA-ULiège, s’intéresse précisément au métabolisme des cellules cancéreuses. Il s’est penché plus particulièrement sur les mécanismes de résistance dans le cancer du sein hormonosensible métastatique, aujourd’hui traité avec une combinaison d’hormonothérapie et d’un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines 4/6 (CDK4/6). « Malgré un contrôle temporaire de la maladie, presque toutes les patientes rechutent, explique-t-il. Mais on a observé que les cellules qui résistaient étaient celles qui accumulaient une grande quantité de lipides. »

Dans une étude publiée dans Cancer Communications, l’équipe de Nor Eddine Sounni a ainsi montré que les cellules résistantes présentaient un stress oxydatif accru et une augmentation de l'absorption des lipides. Les chercheurs ont par ailleurs identifié une augmentation de l'expression de GPX4, une enzyme qui protège les cellules de la ferroptose, à savoir un processus de mort cellulaire déclenchée par la peroxydation des lipides. « Cela suggère que développer des inducteurs de ferroptose pourrait être une approche intéressante pour surmonter la résistance au traitement et améliorer le pronostic des patientes », résume le chercheur. Ces travaux ouvrent ainsi la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à restaurer la sensibilité aux traitements dans le cancer du sein hormonodépendant métastatique.

L’avis de la patiente

Les progrès dans la prise en charge du cancer du sein ne concernent pas seulement les traitements, mais la place donnée à la patiente. « Avant, le médecin donnait les directives et la patiente n’avait pas vraiment le choix, observe la Dre Élodie Gonne. Aujourd’hui, on accorde beaucoup plus d’importance aux envies de la patiente, à ses questions. » Ainsi, lors du diagnostic, il existe désormais une “consultation d’annonce”. « On rencontre la patiente pendant au moins une heure pour lui expliquer la maladie et les traitements potentiels, et répondre à ses questions. » Le choix du traitement peut d’ailleurs être discuté, en particulier chez les patientes âgées. « On peut leur proposer plusieurs possibilités : un traitement très efficace mais entraînant plus d’effets secondaires ou, à l’inverse, un traitement moins intense, avec des effets secondaires plus supportables, détaille-t-elle. Pour les patientes jeunes, la question ne se pose pas vraiment car elles voudront toujours la plus grande efficacité. Mais chez une patiente plus âgée, la priorité sera parfois de ne pas basculer vers la dépendance, à cause d’une chimio qui lui enlèverait de l’autonomie et l’amènerait à entrer dans une maison de repos. »

Proposer ces différentes options va de pair avec une excellente expertise des médecins, souligne le Pr Guy Jérusalem. « Plus on connaît la littérature, les avantages et inconvénients de chaque option, plus on peut en discuter ouvertement avec les patientes. » Pour Pierre Foidart, l’avis de la patiente est incontestablement central. « Le dialogue est essentiel. Là où le médecin ne sait pas, seul, ce dont la patiente a besoin et envie, résume-t-il. La crise Covid nous a montré à grande échelle que les gens étaient investis dans les questions qui concernaient leur santé et que les scientifiques n’avaient pas toujours été à la hauteur en termes de pédagogie et de communication. Or, même dans la recherche clinique ou fondamentale, il est bon d’avoir l’avis des patientes, ce qui correspond aussi à l’approche de Kornelia Polyak, qui a à cœur d’impliquer directement les patientes dans ses recherches. »

Qualité de vie

Plus que la maladie elle-même, c’est la patiente, la femme, que l’équipe médicale cherche désormais à traiter. « Aujourd’hui, on traite mieux les patientes mais cela signifie aussi qu’elles peuvent subir les effets à long terme de ces traitements, avec un impact sur leur qualité de vie. Cette question prend donc de plus en plus d’importance », analyse Élodie Gonne. Ainsi, pour les patientes jeunes, la question de la fertilité est abordée dès l’annonce de la maladie. « Pour celles qui ont encore un désir de grossesse, nous proposons une préservation ovarienne, qui permet de congeler les ovocytes ou une partie du tissu ovarien. » De récentes études ont par ailleurs montré que l’interruption temporaire de l’hormonothérapie – souvent administrée sur une durée de cinq à dix ans après un cancer du sein – est, dans certains cas de figure et face à des conditions bien définies, sans risque pour les patientes. « Elles peuvent donc mettre en pause leur hormonothérapie après deux ans, être enceintes et même allaiter si elles le souhaitent, avant de reprendre leur traitement. »

On sait aujourd’hui que certains traitements de chimiothérapie comme les anthracyclines ont des effets cardiotoxiques, augmentant le risque de maladies cardiovasculaires. « C’est d’autant plus un problème quand les patientes sont jeunes et quand elles ont reçu une radiothérapie au niveau du sein gauche, c’est-à-dire en face du cœur, poursuit Élodie Gonne. Leur risque de faire un infarctus 10 à 15 ans après le traitement doit donc être pris en compte : on va par exemple leur donner plus précocement un traitement contre le cholestérol mais aussi les encourager à pratiquer une activité physique régulière. » Les études ont en effet montré que l’exercice physique diminuait non seulement le risque cardiovasculaire mais aussi, spécifiquement, le risque de rechute dans le cancer du sein. Il permet également de mieux supporter les effets secondaires des traitements, qui provoquent souvent un déconditionnement physique important.

« La majorité des patientes sont très satisfaites par les programmes de revalidation sportive, souligne le Pr Guy Jérusalem. Non seulement cela leur permet de se sentir mieux physiquement, de réduire le risque de récidive, mais cela a aussi un impact psychologique très positif. Certaines ne voient pas l’intérêt d’aller chez le psy mais, par la force des choses, quand elles discutent toutes les semaines avec leur kiné ou se rendent à leur activité sportive, cela a un impact psychologique. » Plus largement, pointe Pierre Foidart, « c'est encourageant, en tant que clinicien, de voir les progrès réalisés ces 20 dernières années et de savoir que la recherche continue et amènera encore des améliorations, en termes de survie et qualité de vie ». 

Affronter un cancer n’est pas seulement difficile sur le moment, cela le reste aussi après. « Une patiente me disait récemment que, pendant son traitement, elle avait l’impression d’avoir gravi une montagne en étant très bien entourée, avec toute une cordée autour d’elle. Mais qu’ensuite, lorsque les traitements lourds ont pris fin, elle avait eu la sensation d’avoir été laissée toute seule en haut de cette montagne », rapporte encore Élodie Gonne. Accompagner la redescente dans ses dimensions médicale, psychologique et sociale a donc toute son importance.